老年人帕金森病的发病机制

老年人帕金森病的发病机制

1.病理PD病人主要病理改变是黑质的色素脱失、神经元缺失和胶质增生，特别是在黑质的致密带和蓝斑；神经元变性也出现在迷走神经运动背核及无名质。肉眼可见黑质和蓝斑的颜色变淡、苍白。显微镜下显示黑质、致密带的色素神经元数量减少，残存的神经元变性、色素颗粒减少或破碎游离。在蓝斑、黑质的神经元内可见lewy小体。lewy小体是圆形的嗜伊红包涵体，直径3～25nm，它有一个致密颗粒的核心，1～8nm(纳米)，核心周围有疏松排列的纤维成分，呈为“晕”状。免疫组化研究证实：lewy体包含有泛素(ubiquitin)、calbindin、补体蛋白、微丝亚单位、微管素(tubulin)以及蛋白1和2的微管，但不含有Tan蛋白-共核蛋白的基因是lewy体中重要成分，其他也见于大脑皮质、壳核、下丘脑、无名质、迷走神经背核和交感神经节，但程度较轻。另外PD病人的脑中尚可见到苍白体(palebody)，特别是见于黑质和蓝斑，但其数目较lewy体少，故无诊断可靠性。

2.生化病理脑内存在多条多巴胺(DA)递质通路，最重要的是黑质-纹状体通路。DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体中两种重要神经递质系统，功能相互拮抗，两者维持平衡对基底节环路活动起重要作用。PD病人由于DA神经元变性。DA减少造成Ach系统功能亢进，导致基底节输出过多，丘脑-皮质反馈活动受到过度抑制，皮质运动功能的易化作用受到削弱。因此产生肌张力增高、动作减少等运动症状。近年来还发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的DA含量逐渐减少，可能引起智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级活动障碍。DA递质减少程度与病人症状的严重度一致。病变早期通过DA更新率增加和DA受体失神经后超敏达到代偿。临床症状不明显(亚临床状态)或不出现，随着疾病进展可产生典型帕金森症状而失代偿。近年来对基底节其他递质、酶的研究有了新的观点。但其临床意向不能确定，分述如下： (1)-氨基丁酸(-GABA)：为中枢神经系统的抑制性递质，能控制基底节部位的锥体外系冲动。它是谷氨酸经谷氨酸脱羧酶(GAD)脱羧而成，实验证明GAD在PD病人中其活性较正常对照组降低50%，且PD病人脑脊液中-GABA浓度低对左旋多巴的治疗效果差，易出现“开-关”现象。 (2)甲基脑啡肽：内啡肽、-内啡肽均可促进新纹状体，额叶及边缘系统的多巴受体转化，且主要作用于多巴胺D2受体。脑啡肽能调节脑啡肽和多巴胺之间关系，解除亮氨酸脑啡肽对多巴胺能系统的抑制，可能起到抗PD的作用。 (3)谷胱甘肽(GSH)：其能够清除多巴胺代谢过程中产生的氧化剂及某些游离基团，并保护黑质、纹状体的多巴胺能神经元免受氧化剂及游离基团的破坏。黑质中GSH降低则清除作用小，多巴胺神经元受损则发生PD。 (4)生长抑素(SS)：为14个氨基酸组成的多肽，广泛分布于基底节大脑皮质等区域。PD病人脑脊液中SS含量明显降低，但应用SS治疗PD没有证实疗效，同时P物质、胆囊收缩素也减少，意义不明。 (5)多巴胺-B-羟化酶(DBH)：此酶在PD中的变化，报道不一，因其能作为衡量多巴胺能活性的一个参数，故上升与降低对临床治疗意义尚未确定。 (6)酪氨酸水解酶：其与多巴胺有平衡关系，伴随多巴胺的丧失而减少。其为多巴胺合成的限速酶，也是细胞丢失的标志。 近年的研究表现多巴胺受体(DA-R)有数种类型、共氨基酸序列，结构已清楚。DA-R依据分布部位不同、浓度不同而效应也不同。Kabalian(1976)根据DA-R对腺苷酸环化酶(ade-nylatecyclase)活性调节的关联性分为D1、D2、受体。D1受体激活时，增强腺苷酸环化酶活性，提高cAMP水平；D2受体激活时抑制腺苷酸环化酶活性。Seeman(1981)根据放射性配基与DA-R结合特征不同分为D1、D2、D3、D4，后来的研究增加了D5。现在使用的名称是D

1，又分A、B两型；A=过去的D1，B=D5;D2又分ABC亚型，A=过去的D

2，B=D

3，C=D4。根据DA-R对不同药物的反应分为多巴胺受体，抗精神病药物受体，多巴胺激动剂(agonists)受体，多巴胺抑制剂(antagonists)受体等。PD对药物治疗反应主要在D2受体。吩噻嗪类药物对D1、D2受体均有抑制作用，但主要影响D2受体。溴隐亭对D1、D2受体作用不同，对D1是抑制剂，对D2是激动剂。左旋多巴和溴隐亭的治疗机制不完全相同，二药并用可获得更好的治疗效果。