魏旭东团队开展干扰素沙利度胺治疗淋巴瘤临床研究

魏旭东团队开展干扰素沙利度胺治疗淋巴瘤临床研究

沙利度胺联合干扰素在复发难治性惰性非霍奇金淋巴瘤中疗效和安全性的前瞻性、多中心、随机对照临床研究试验题目沙利度胺联合干扰素在复发难治性惰性非霍奇金淋巴瘤中疗效和安全性的前瞻性、多中心、开放、随机对照临床研究。研究目的探讨沙利度胺联合干扰素治疗复发难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性；主要评价终点是总缓解率（CR+PR）、完全缓解率（CR）、部分缓解（PR）；次要评价终点是缓解持续时间（DOR），疾病无进展生存期（PFS），总生存期（OS）。研究设计本研究为前瞻性、多中心、开放性的随机对照临床研究，研究例数200例，每组各100例。研究人群符合入选标准的复发难治性惰性NHL的受试者可入选本研究。入组标准：

1、年龄：18～80岁；

2、男女不限；

3、符合复发、难治性惰性非霍奇金淋巴瘤诊断标准；

4、心、肺、肝、肾功能基本正常，无其他恶性肿瘤及严重感染；

5、全身功能状态评分（ECOG）0～2分；

6、预计生存期大于等于3月。试验药品沙利度胺（反应亭R，50mg/片，常州制药厂有限公司，国药准字H32026128）、重组人干扰素（赛诺金，深圳科兴公司）2.2流程图患者入组（200例）诊断：复发难治性惰性NHL全部符合入组标准不符合排除标准签署知情同意书随机分组A组沙利度胺联合干扰素B组单用干扰素疗效评价，安全性评价观察指标ORR（CR+PR）、CR、PR稳定（SD）无效或疾病进展（PD）治疗相关不良反应淋巴细胞亚群分析DORPFSOS1年及2年生存质量评分…3、前言非霍奇金淋巴瘤（NHL）根据生物学行为和临床表现可分为惰性、侵袭性和高度侵袭性三大类，根据世界卫生组织（WHO）关于NHL分类，惰性淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（SLL/CLL），滤泡淋巴瘤（FL）Ⅰ～Ⅱ级，边缘区B细胞淋巴瘤（MZL），淋巴浆细胞性淋巴瘤等B细胞性淋巴瘤，以及一些原发皮肤的T细胞性淋巴瘤如蕈样霉菌病/Sezary综合征等。惰性NHL为低度恶性淋巴瘤，进展缓慢、对化疗相对不敏感，尚无证据表明药物可治愈此类肿瘤，而且复发和难治性惰性NHL更是治疗中的难点，所以研究其治疗方法有重要的临床意义和社会价值。纵观国内相关指南及NCCN指南，对复发难治性惰性NHL均缺乏标准的解救治疗方案，并鼓励进行临床试验。目前复发难治性NHL治疗新进展主要包括以利妥昔单抗、氟达拉滨、硼替佐米、苯达莫司汀等药物为基础的方案，以及它们之间的联合方案，另外还有一些未上市的新型靶向单克隆抗体。利妥昔单抗主要应用于CD20（+）的B细胞性复发难治性惰性NHL，国外一项多中心Ⅱ期临床试验用单药利妥昔单抗治疗复发难治的惰性B细胞性NHL，治疗方案为利妥昔单抗每周1次，共8周，剂量为375mg/m2，45例有效患者（中位年龄62岁，32-79岁）中89%为滤泡性淋巴瘤，治疗整体反应率（ORR）69%（31/45），27%的患者疾病稳定（SD），2%的患者疾病进展（PD），中位随访12.2月时无进展生存期（PFS）15.6月；65%（34/52）的患者出现了治疗相关血液学毒性主要为白细胞及中性粒细胞减少，94%的患者出现了非血液学毒性，其中严重不良反应（Ⅲ～Ⅳ）为急性胰腺炎、支气管痉挛、呼吸困难、中性粒细胞减少性发热等。氟达拉滨是一种嘌呤类的新抗癌药物，对CLL和FL效果较好，香港玛丽皇后医院Ma等在2004年BritishJournalofHaematology杂志上首次报道了FND方案（氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）治疗中国惰性T、B细胞淋巴瘤95例的研究结果，其中40例为复发、难治性惰性NHL，总有效19例，有效率47.5%，中位DFS22个月，2年总生存率（OS）58%；然而Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞缺乏症和肺炎的发生率高达29%和23%，耐受性欠佳。鉴于FND方案较大的毒副作用，国内有用以氟达拉滨为基础的改良方案如联合吡柔比星（FT方案）或表柔比星（FE方案）治疗复发难治性惰性NHL，两种方案总有效率及临床获益率均略优于FND方案，但无统计学差异；不良反应发生率虽较FND方案低，但骨髓抑制的发生率仍较高，主要表现为中性粒细胞减少（FT方案为80%；FE方案为84.6%）。另有一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究用硼替佐米单药治疗60例复发、难治性惰性NHL（中位年龄70.1岁，40.4-87.2岁），53例患者至少接受了2个周期硼替佐米，治疗总有效率13.3%（1例CR，3例CRu，3例PR），64%的患者疾病稳定（SD）；治疗相关Ⅲ～Ⅳ级严重不良反应包括：血小板减少（20%），疲乏（10%），中性粒细胞减少（8.5%），神经病变（6.8%）和腹泻（6.8%）；提示单用硼替佐米单用治疗复发、难治性NHL疗效不佳，建议采用联合方案。有用氟达拉滨、利妥昔单抗、硼替佐米联合治疗复发、难治性惰性NHL,24例患者中11例有明显的临床疗效，包括3例CR，8例PR，总有效率45％；Ⅲ～Ⅳ级严重不良反应主要有中性粒细胞和血小板减少（发生率分别为24%和17%），神经病变、感染（6%）。2008年，苯达莫司汀被美国FDA批准用于美罗华耐药的惰性NHL，其对100例经利妥昔单抗治疗后的复发、难治性惰性NHL患者总有效率75%，中位PFS9.3月，但骨髓抑制发生率高，贫血、血小板减少、中性粒细胞减少的发生率分别为94%、88%、83%；非血液学不良反应中感染的发生率高达69%。苯达莫司汀、米托蒽醌、利妥昔单抗的联合方案（BMR）治疗54例复发、难治性惰性NHL患者（中位年龄68岁）0RR96%，其中41%的患者获CR，55%的患者PR，中位观察时间27月时为检测到惰性NHL患者的中位疾病进展时间（TTP），但Ⅲ～Ⅳ级严重不良反应发生率也较高，症状性贫血发生率19%，严重白细胞减少和血小板减少发生率为43%。各项临床研究虽证实新药联合化疗方案对复发、难治性惰性NHL有一定疗效，但治疗相关骨髓抑制（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）以及治疗相关感染等严重不良反应发生率也随之增高，而且利妥昔单抗、硼替佐米等药物价格昂贵，总体治疗费用高。此外，大量的临床研究多针对B细胞性NHL，对复发、难治性的惰性T细胞性淋巴瘤研究较少。惰性淋巴瘤进展缓慢、病程较长，探索既安全有效又经济的治疗手段势在必行，目前我们应用沙利度胺联合干扰素治疗复发难治性套细胞淋巴瘤及难治性皮肤T细胞淋巴瘤均取得良好疗效[12,13]，目前尚未见到有沙利度胺联合干扰素治疗难治复发MCL和其他类型淋巴瘤的报道。本研究中心采用小剂量沙利度胺（100～150mg/天）治疗不良反应可以耐受，联合IFN-a-2b（300万u，每周3次）治疗12例，中位随访时间33月(20～41月)。有效率83.3%，CR率50%,中位疾病无进展生存为18月。两药联合作用的机理可能与增强机体T细胞和NK细胞的抗肿瘤杀伤活性、阻断肿瘤微血管形成和抗肿瘤细胞增殖功能有关，并且两者有协同作用。我们的工作初步证明沙利度胺联合IFN治疗复发难治性MCL是有效的，特别是反复复发的老年患者是一个不错的治疗选择，并且该联合方案安全、不良反应较少，而且治疗费用低。现需要前瞻性、随机对照临床试验来验证其疗效和安全性。干扰素用于治疗NHL历史悠久。它具有免疫调节作用，可激活多种免疫活性细胞如NK细胞、巨噬细胞、T细胞，并能调节抗体的产生，起到免疫增强作用；干扰素也可通过细胞周期阻滞（包括G0/G1阻滞，S期阻滞）直接或抑制VEGF、b-FGF的基因转录抑制肿瘤血管生成间接起到抗肿瘤增殖作用；干扰素还能上调FasL的表达通过Fas/FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡，或通过调节凋亡调控因子如提高肿瘤坏死因子活性、激活caspase系统、调节白介素活性、改变凋亡调控基因的表达等途径诱导肿瘤细胞凋亡。沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，目前多用于治疗各型麻风反应、多发性骨髓瘤及风湿免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）和白塞病。近年来发现沙利度胺被对复发、难治性淋巴瘤有效，Brightman等报导一例难治性的ⅠB期MF患者单用小剂量沙利度胺（50-100mg/d）取得了良好疗效，口服沙利度胺8周后皮损由皮肤总面积的44%缩小为24.25%，且瘙痒症状明显减轻；Gottadi等报导一例联合化疗及异基因造血干细胞移植后皆复发的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者，用单药沙利度胺（200mg/d）治疗后获得了6个月的完全缓解；Damaj等应用沙利度胺治疗3例复发难治的T细胞淋巴瘤均取得了良好的治疗反应，1例患者取得了短暂的部分缓解（PR），另外2例患者获得完全缓解（CR），且其中1例应用小剂量沙利度胺维持治疗至随访结束一直处于完全缓解。研究发现,沙利度胺通过多种机制起到抗肿瘤作用,免疫调节作用可能是主要机制之一,其可能通过增强T细胞、NK细胞、树突状细胞的活性[21,22]，调节粘附分子的表达来实现；另外沙利度胺可能通过诱导凋亡、干扰细胞周期直接作用于肿瘤细胞或通过降低血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（b-FGF）的产生改变肿瘤微环境而间接起到抗肿瘤作用；沙利度胺还能调节细胞因子的分泌，如抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α），促进CD8+T细胞分泌IFN-γ和IL-2[24,21]，并且抑制NF-κB活性。本研究针对复发、难治性惰性NHL，采用前瞻性、多中心、随机对照的方法，试验组给予沙利度胺联合干扰素治疗，对照组单用干扰素治疗，观察两组疗效、不良反应发生率、ORR、PFS、2年OS、合并用药、免疫功能状态、1年及2年生活质量评分，进一步优化治疗方案，为复发、难治性惰性NHL的治疗提供安全有效的新手段。4、研究目的4.1探讨沙利度胺联合干扰素治疗复发难治性惰性NHL的疗效和安全性4